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警示语:
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
★剂 型:
片剂
品 名:
再普乐 奥氮平片
通 用 名:
奥氮平片
作用类别:
规 格:
10mg*7片
单 位:
盒
生产产商:
Lilly,S.A.
批准文号:
H20160494
品牌名称:
产 地:
美国
指导零售价:
元
- ★性状
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白色包衣片，除去包衣后显浅黄色至黄色。
- ★成份
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本品主要成份为奥氮平。
- ★适应症
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本品适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如:妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(例如:情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状的缓解。
- ★贮藏
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避光，15～30℃密封保存。
- ★用法用量
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奥氮平的推荐起始剂量为每日10毫克（1片），服药与是否进食无关，因其吸收不受进食影响。奥氮平的剂量范围在每日5毫克（半片）至20毫克（2片）。每日剂量须根据临床状况而定，超过每日10毫克（1片）的常规剂量用药，应先进行适当的临床评估。 在临床状况许可的情况下，老年患者起始剂量为每日5毫克（半片），严重肾功能损害或中度肝功能损害患者，起始剂量亦为每日5毫克（半片），患者如有多种可减慢奥氮平代谢的因素（女生，老年，非吸烟者），起始剂量亦应降低，奥氮平尚未有在18岁以下人群中研究的数据。
- ★不良反应
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对2500名患者服用奥氮平的原始数据库，治疗条件和疗程差异显著，包括开放和双盲研究﹑住院和门诊治疗以及短程和长期用药。临床试验中与奥氮平使用有关的唯一不良反应是嗜睡和体重增加，34%服用奥氮平的患者血浆催乳素浓度有一过性的轻度升高（末点数不超过正常值上限，与安慰剂无统计差异）。相关临床表现（例如：男性乳房增大﹑泌乳及乳房增大）罕见，绝大多数患者的激素水平无需停药即可回复至正常范围。临床试验中偶见不良反应（1-10%），包括头晕﹑静坐不能﹑食欲增强﹑外周水肿﹑直立性低血压﹑口干及便秘。偶见肝脏氨基转移酶ALT/SGPT和AST/SGOT无症状的一过性升高。
- ★有效期
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24个月
- ★禁忌
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禁用于已知对该药中任意一种成份过敏的患者。
- 注意事项
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1. 神经阻滞剂恶性综合症(NMS)：临床试验中未见有奥氮平所致的NMS报道。但NMS是一种潜在的致命综合症，在其它抗精神病药使用中已有报道，NMS的临床表现有高热、肌强直、精神状态改变及自主神经紊乱（脉搏和血压不规则、心动过速、大汗淋漓及心律不齐），其它体征可有肌酸磷酸激酶升高、肌血红蛋白尿、（横纹肌溶解）及急性肾功能衰竭。患者如出现NMS的临床表现，或仅有高热而无NMS的临床表现，均应停用所有抗精神病药，包括奥氮平。2. 迟发性运动障碍：与氟哌啶醇比较研究6周以上，奥氮平所致急性运动障碍发生率较低，具有统计显著性。但长期作用抗精神病药迟发性运动障碍风险增加，如果患者出现迟发性运动障碍的体征或症状，应减药或停药，上述症状可在停药时恶化，甚至在停药后出现。3. 肝功能指标：偶见出现肝脏氨基转移酶ALT、AST不伴症状的一过性升高，多见于用药初期，有ALT和/或AST升高、肝脏损害体征和症状、用药前已有与肝功能储备受到有关疾病以及使用具有潜在肝脏毒性药物的患者，应加以观察。治疗中如出现ALT和/或AST升高，应考虑随访和减药。4. 癫痫：与其它抗精神病药类似，奥氮平慎用于有癫痫史或有癫痫相关疾病的患者。5. 血液学指标：与其它精神病药类似，奥氮平慎用于有下列情况的患者：(1) 任何原因所致的白细胞和/或中性粒细胞降低。(2) 药物所致骨髓抑制/毒性反应史。(3) 伴发疾病，放疗或化疗所致的骨髓抑制。(4) 嗜酸性粒细胞过多性疾病或骨髓及外骨髓增殖性疾病。临床试验发现，许多有氯氮平所致粒细胞减少症或粒细胞缺乏症病史的患者使用奥氮平后未见复发。6. 抗胆碱能活性：临床试验表明，抗胆碱能作用发生率较低，但患者有合并症时服用奥氮平的资料有限，建议在合并前列腺增生、麻痹性肠梗阻，窄角性青光眼或相关疾病时慎用。7. 多巴胺能拮抗作用：奥氮平在体外有多巴胺拮抗作用。从理论上说，奥氮平和其它抗精神病药一样，能拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。8. 中枢神经系统活性：奥氮平的原初作用部分就是中枢神经系统，但在与其它中枢神经系统物包括在酒精合并使用时应加以注意。9. 奥氮平可引起嗜睡，患者在操作危险性机器包括机动车时应慎用。
- 药物相互作用
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奥氮平的代谢受P450细胞色素异体抑制或诱导剂的影响，特别是CYP1A2的活性。吸烟或合并卡马西平可增加奥氮平的清除率，吸烟和卡马西平疗法能诱导CYP1A2的活性。已知CYP1Y2活性的强效抑制剂可降低奥氮平的清除率。奥氮平并非CYP1A2活性的强效抑制剂。茶碱主要由CYP1A2代谢，其药代动力学不受奥氮平影响。在临床试验中，下列药物与单剂量奥氮平合并给药，未见代谢抑制现象：丙咪嗪或其代谢产物去甲丙咪嗪（CYP2D6，CYP3A，CYP1A2）、华法令(CYP2C19)、茶碱（CYP1A2）或安定（CYP3A4， CYP2C19)。奥氮平与锂盐或双环哌丙醇合并用药时亦未见交互作用。奥氮平稳态浓度对乙醇的药代动力学没有影响。但服用奥氮平的同时服用乙醇可出现附加的药理学作用，如镇静作用加强。单剂量的含铝及含镁抗酸剂或西咪替丁对奥氮平的口服生物利用度没有影响，合并活性炭可降低奥氮平的口服生物利用度50%或60%。奥氮平的吸收不受进食影响。人类肝脏微粒体体外试验表明，奥氮平较少影响细胞色素P450异体CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A。
- 药物过量
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症状和体征
奥氮平过量时，最常见的症状（发牛率＞10%）包括心动过速、激越/攻击行为、构音障碍、各种锥体外系症状以及觉醒水平的降低（由镇静直至昏迷）。
奥氮平过量的其它重要表现还包括谵妄、痉挛、昏迷、可疑的NMS、呼吸抑制、呼吸急促、高血压或低血压、心律不齐(过量时发生率小于2%)和心肺功能抑制等。迄今报告的奥氮平最低致死剂量为450mg，但是也有报告服用奥氨平剂量超过2g而仍存活的报告。
使用奥氮平过量时的处理方法
目前，还没有特异的奥氮平解毒剂。不应采用催吐方法。可采用常规的药物过量处理方法（例如洗胃，服用活性碳）。当给予活性碳制剂后，奥氮平的口服生物利用度会降低50-60%。
同时，应根据临床表现对重要器官功能进行监测和治疗，包括处理低血压，循环衰竭和维持呼吸功能。不要使用肾上腺素、多巴胺或其它具有β-受体激动活性的拟交感制剂，因为β-受体激动剂会加重低血压症状。需要监测心血管功能以观察可能出现的心律失常。应对患者进行密切连续地监测直至恢复正常。
- 药理毒理
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药理作用:
药物治疗学归类：奥氮平属抗精神病药。ACT编码N05A H03(二氮杂卓和氧氮杂卓)。
奥氮平是一种抗精神病药，作用于多种受体系统，进而显示出广泛的药理学活性。
在临床前的研究中，奥氮平表现出与下列受体的亲和性(Ki＜100nM)；五羟色胺5-HT2A/2C，5-HT3，5-HT6；多巴胺D1，D2，D3，D4，D5；胆碱能毒蕈碱样受体M1-M5；α1受体；以及组织胺H1受体。动物行为学研究显示，奥氮平对五羟色胺、多巴胺和胆碱能拮抗作用与其受体结合效应一致。已经在体外以及体内模型上证明，奥氮平与五羟色胺5-HT2受体亲和性比与多巴胺D2受体的亲和性高。电生理研究证明，奥氮平选择性地减少中脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对涉及运动功能的纹状体通路(A9)影响很小。动物试验中，降低条件性回避反应与药物的抗精神病活性有关，而导致僵直的作用则与药物的运动副作用有关。奥氮平可以在低于致僵直的剂量下降低条件性回避反应。与某些其他抗精神病药不同，奥氮平可增强对“抗焦虑”实验的反应。
对健康志愿者进行的单次口服给药(10mg)后正电子发射扫描(PET)研究显示，奥氪平对5-HT2A受体占据高于多巴胺D2受体。另外，一项对精神分裂症患者的SPECT研究揭示，奥氮平治疗有效的患者与利培酮等其他抗精神病药治疗有效的患者相比，以奥氮平治疗有效的患者纹状体D2受体占有率较低，与氯氮平具有可比性。
两项针对2900名既有阳性症状又有阴性症状的精神分裂症患者所进行的安慰剂对照研究，以及三项活性药物对照研究中的两项，均显示奥氮平对阴性症状和阳性症状的改善都显著优于对照。
毒理研究:
急性（单剂量给药时的）毒性：
啮齿动物口服中毒的症状表现为高效价神经阻滞剂的作用特征：活动减少、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增加和速度受阻。致死剂量中位数约为210mg/kg(小鼠)和175mg/kg(大鼠)。狗能耐受的单剂量高达100mg/kg。临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸费力、瞳孔缩小以及食欲减低。猴子单次口服剂量达100mg/kg会导致虚脱，更高的剂量会导致半昏迷状态。
重复给药时的毒性：
在对小鼠进行的长达3个月和对大鼠及狗进行的长达1年的研究中发现，奥氮平的主要作用是对CNS的抑制作用、抗胆碱能作用以及外周的血液学障碍。对CNS的抑制会逐渐产生耐受。高剂量时生长发育参数会降低。与大鼠催乳素增高相一致的可逆性变化包括卵巢和子宫的重量下降，以及阴道上皮和乳腺的形态学变化。
血液学毒性：
在每种动物都发现了对血液学参数的作用，包括小鼠循环白细胞与剂量相关的减少和大鼠循环白细胞的非特异性减少：但没有发现骨髓细胞中毒的证据。一些8或10mg/kg/日治疗的狗(奥氮平暴露总量[AUC]比12mg治疗的人类高l2至15倍)出现了可逆性的粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。在出现细胞减少症的狗身上未发现对骨髓造血始祖细胞和增生细胞的不良作用。
生殖毒性：
奥氮平没有致畸性。镇静作用影响雄性大鼠的交配表现。1.1mg/kg的剂量（人类最大剂量的3倍）影响动情周期，给予大鼠3mg/kg（人类最大剂量的9倍）影响其繁殖参数。在接受奥氮平的大鼠的子代观察到胎儿发育的延迟和子代活性水平的暂时性降低。
致突变性：
标准检测全部剂量范围的奥氮平均没有致突变性或诱分裂作用，包括细菌突变检测以及离体和活体的哺乳动物检测。
致癌性：
根据在小鼠和大鼠的研究结果可以得出结论：奥氨平没有致癌性。
- 药代动力学
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奥氮平日服后吸收良好，在5～8小时内达到血浆峰浓度。吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。
奥氮平在肝脏通过结合和氧化通路代谢。存在于循环系统的主要代谢产物是10-N-葡萄糖醛酸，不通过血脑屏障。细胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6与N-去甲基和2-羟甲基代谢物的形成有关，而这两个代谢物在活体动物试验中表现出的药理学活性均明显比奥氮平小。主要的药理学活性来源于母药奥氮平。口服给药后，奥氮平在健康研究者中的平均终末消除半衰期因年龄和性别的不同面有差异。
健康老年人（65岁以上）与年轻研究对象相比，平均消除半衰期延长（分别为51.8hr和33.8hr），清除减缓（分别为17.5L/hr和18.2L/hr）。所观察到的老年人的药代动力学的变异处于其他人群的变异范围之内。44名65岁以上的老年精神分裂症患者采用5～20mg/日奥氮平治疗，未发现任何特殊的不良事件。
奥氮平的药代动力学在青少年（13～17岁）和成年人中是相似的。在临床研究中，青少年的奥氮平的平均暴露量大约高出27%。青少年与成年人的人口统计学差异包括平均体重较低以及青少年吸烟者较少。这些因素可能与观察到的青少年平均暴露量较高有关。
女性的平均消除半衰期与男性相比有一定延长（分别为36.7hr和32.3hr），清除减缓（分别为18.9L/hr和27.3L/hr）。但是已经证明奥氮平（5～20mg）在女性患者（n=467）中的安全性与男性患者（n=869）相当。
肾功能衰竭的患者（肌酐清除率＜10ml/min）与健康研究者相比，平均消除半衰期（分别为37.7h和32.4hr）或药物清除率（分别为21.1L/hr和25.0L/hr）均无显著差异。一项质量守恒研究显示近57%放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。
与非吸烟患者（清除半衰期和请除率分别为48.8hr和14.1L/hr）相比，吸烟并伴有轻度肝功能损害的患者的平均消除半衰期（39.3hr）延长，清除率（18.0L/hr）降低。
非吸烟患者与吸烟患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延长（分别为38.6hr和30.4hr），清除率降低（分别为18.6L/hr和27.7L/hr）。
老年人与年轻人相比，女性患者与男性相比，非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的血浆清除率减慢。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比还是很小的。
在对高加索人、日率人和华人的研究中，上述三种人群之间未发现药代动力学参数的差异。
在大约7～1000ng/mL的浓度范围之间，奥氮平的血浆蛋白结合率大约为93%，主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。
- 儿童用药
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尚未有在18岁以下患者中研究的数据。
- 老人用药
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通常不必考虑使用较低的起始剂量(5mg/天)，但对65岁以上老年人，若有临床指征，仍应考虑使用较低的起始剂量。
- 孕妇及哺乳期妇女用药
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尚未有充分而对照良好的设计来研究妊娠妇女使用的情况，服用奥氮平期间，如果怀孕或打算怀孕，应告知医生，由于该药在临床中使用的经验有限，对胎儿有潜在风险，妊娠期间用药应权衡利弊。因尚不明确奥氮平是否可在哺乳妇女乳汁中分泌，建议服用奥氮平期间避免哺乳婴儿。
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