警示语 :
必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品
★剂 型 :
片剂
品 名 :
欧唐宁 利格列汀片
通 用 名 :
利格列汀片
作用类别 :
规 格 :
5mg*7片
单 位 :
盒
生产产商 :
上海勃林格殷格翰药业有限公司
批准文号 :
国药准字J20130081
品牌名称 :
勃林格殷格翰
产 地 :
美国
指导零售价 :
元
- 英文名称
-
Linagliptin Tablets
- ★性状
-
本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后显白色或类白色。
- ★成份
-
利格列汀。
- ★适应症
-
本品适用于治疗2型糖尿病。
单药治疗
本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍联合使用
当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用
当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
- ★贮藏
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密闭，不超过25℃保存。
- ★用法用量
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成人
推荐剂量为5mg，每日1次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。
特殊人群：
肾功能不全患者
肾功能不全患者不需要调整剂量。
肝功能不全患者
肝功能不全患者不需要调整剂量。
漏服
如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。
- 质量标准
-
进口药品注册标准JX20120110。
- ★不良反应
-
1.用TRADJENTA治疗患者报道≥5％并常比用安慰剂治疗患者更多的不良反应包括鼻咽炎。
2.用TRADJENTA和磺酰脲类联用治疗患者与安慰剂和磺酰脲联用治疗患者比较低血糖症报道更为常见。
3.随机化至利拉利汀患者更常报道胰腺炎(1每538人年相比对比药零每433人年)。
- ★有效期
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24个月
- ★禁忌
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对利拉利汀，例如荨麻疹，血管水肿，或支气管超敏性超敏反应史。在1型糖尿病患者或为治疗糖尿病酮症酸中毒不应使用。未曾研究与胰岛素联用。
- 注意事项
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1.当与一种胰岛素促分泌素(如，磺酰脲类)使用时,考虑减低胰岛素促分泌素的剂量以减低低血糖症的风险。
2.用TRADJENTA或任何其它抗糖尿病药减低大血管风险没有建立结论性证据的临床研究。
- 药物相互作用
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P-糖蛋白/CYP 3A4诱导剂：当与联合给药(如，与利福平[rifampin])可能减低TRADJENTA的疗效。强烈建议使用另外治疗。
- 药理毒理
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药理作用
利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。
药效学
利格列汀能与DPP-4进行可逆的结合，从而升高肠促胰岛素激素浓度。利格列汀促进胰岛素的分泌作用呈葡萄糖依赖性，同时能减少胰高血糖素分泌，从而更好的调节体内的葡萄糖平衡。在体外，利格列汀在接近治疗暴露水平下，能够选择性地与DPP-4结合，选择性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。
心脏电生理
在一项随机、安慰剂对照、阳性对照、4-治疗组交叉的研究中，36名健康受试者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg(推荐剂量的20倍)，莫西沙星和安慰剂给药。在推荐剂量5mg或100mg剂量，均未观察到QTc的升高。在100mg剂量，利格列汀的峰血浆浓度水平大约是5mg剂量给药后峰浓度的38倍。
毒理研究
遗传毒性
利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为10、30、240mg/kg(暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍)，未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。
致癌性
大鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为6、18和60mg/kg(高剂量暴露量约为临床剂量的418倍)，未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为8、25、80mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80mg/kg或25mg/kg(暴露量分别约为临床剂量的35、270倍)未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80mg/kg(暴露量约为临床剂量的215倍)时可见淋巴瘤发生率增加。
- 药代动力学
-
在健康受试者和2项糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时(Tmax)发生；平均血浆曲线下面积(AUC)为139nmol·h/L，最大血浆浓度(Cmax)为8.9nmol/L。
利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长(大于100小时)，这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小(分别为12.6%和28.5%)。在1～10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。
吸收
利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂餐能使Cmax降低15%，使AUC增加4%；这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。
分布
健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为1110升，这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，血浆蛋白结合率从1nmol/L时的99%左右降至大于或等于30nmol/L时的75%～89%，这表明结合DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在DPP-4完全饱和的高浓度时，仍有70%～80%的利格列汀与血浆蛋白结合，因此血浆中有30%～20%的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。
代谢
口服给药后，大部分(约90%)的利格列汀以原型排泄，表明代谢是次要的消除途径。吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物，其稳态暴露水平为利格列汀的13.3%。
排泄
健康受试者口服[14C]利格列汀后，在4天给药期间内，大约有85%的放射性通过肠肝系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时的肾清除约为70mL/min。
特殊人群药代动力学
肾功能不全
进行了一项开放标签的药代动力学研究，评价利格列汀5mg剂量在患有不同程度的慢性肾功能不全男性和女性患者中的药代动力学。此项研究纳入6名肾功能正常(肌酐清除率[CrCl]≥80mL/min)的健康受试者，6名轻度肾功能不全2型糖尿病患者(CrCl：50至小于80mL/min)，6名中度肾功能不全患者(30至小于50mL/min)，10名重度肾功能不全(小于30mL/min)的2型糖尿病患者，以及11名肾功能正常的患者。通过测量24小时尿肌酐清除率测量肌酐清除率，或者根据Cockcroft-Gault公式用血清肌酐进行估算。
在稳态时，轻度肾功能不全患者的利格列汀暴露水平与健康受试者具有可比性。
在中度肾功能不全患者中，稳态时利格列汀的暴露量高于健康受试者(AUCss增加了71%，Cmax增加46%)。暴露水平的增高并未伴随着蓄积半衰期、终末半衰期的延长或蓄积系数的增加。利格列汀的肾排泄低于给药剂量的5%，不受肾功能降低的影响。
重度肾功能不全的2型糖尿病患者，稳态暴露水平比肾功能正常的2型糖尿病患者增加了大约40%(AUCss增加42%，Cmax增加35%)。对于两个2型糖尿病组，肾排泄均低于给药剂量的7%。
群体药代动力学分析的结果进一步支持了这些发现。
肝功能不全
在轻度肝功能不全(Child-Pugh分类A)的患者中，利格列汀的稳态暴露水平(AUCss)比健康受试者低大约25%，Cmax大约36%。在中度肝功能不全(Child-Pugh分类B)的患者中，利格列汀的AUCss比健康受试者低大约14%，Cmax低大约8%。在重度肝功能不全(Child-Pugh分类C)的患者中，利格列汀的AUC0-26与健康受试者具有可比性，Cmax低大约23%。在肝功能不全的患者中，药代动力学参数的降低并未导致对DPP-4抑制的降低。
体重指数(BMI)/体重
无需根据BMI/体重进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，BMI/体重对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。
性别
无需根据性别进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。
老年人
根据一项群体药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。
儿童
尚未对利格列汀在儿童患者中的药代动力学特征进行研究。
种族
无需根据种族进行剂量调整。根据现有的药代动力学数据，种族对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亚裔患者。
- 儿童用药
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低于年龄18患者中TRADJENTA的安全性和有效性尚未确定。
- 老人用药
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老年患者无需调整剂量。
在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治疗：1085名患者(27%)为65岁或以上，而131名患者(3%)为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研究：591名(23%)为65岁或以上，82名(3%)为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研究中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。
- 孕妇及哺乳期妇女用药
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1.妊娠：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。只有如明确需求妊娠期间应使用TRADJENTA片。 2.哺乳母亲：当TRADJENTA给予哺乳妇女应谨慎对待。
